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在影像学信息不及且患者不可能或无法继承手术活检的情况下,脑部疾病的辩别会诊变得具有挑战性。别称进行性短期挂念减退和默契清贫的老年患者,脑CT正常,脑FDG-PET指示额叶白质对称性恶化,脑脊液(CSF)中疑似古板的分子记号物分析后果不笃定。脑MRI指示会诊为初级别胶质瘤。患者阔别手术活检。为了造访是否存在与胶质瘤相干的体细胞突变,接头者基于患者CSF中的游离DNA(cfDNA)进行靶向测序,即“液体活检”。
对来自CSF的cfDNA进行深度测序,检测到在胶质瘤中特地的体细胞突变,包括TP53(Arg282Trp)、BRAF(Val600Glu)和IDH1(Arg132His)基因突变。该患者现在正在继承替莫唑胺调理,其临床和MRI查验后果指示疾病厚实。神经系统患者可能受益于液体活检会诊查验,因为它不错揭示可四肢调理靶点的突变。
接头配景
进行性默契清贫患者的会诊评估可能具有挑战性,超过是当临床发达和临床旁发现之间出现各别时。为了会诊神经退行性疾病,必须抹杀其他情况(举例肿瘤肿块、血管病变、感染),宽泛通过一系列查验,包括脑筹算机断层扫描(CT)。磁共振成像(MRI)和正电子辐射断层扫描(PET)天然不是会诊的强制性方向,但越来越多地用于检测和追踪神经退行性疾病的进展。惯例MRI检测不同神经退行性疾病影响的皮质和皮质下区域的萎缩,18F-氟-D-葡萄糖(18F-FDG)PET成像通过揭示不同神经退行性疾病的典型低代谢模式补充了形式学MRI数据。尽管腰椎穿刺具有侵入性,但脑脊液(CSF)生物记号物是最常用的检测基础疾病的面目。尽管尚未在临床实际中宽泛诈欺,但针对病理卵白(如淀粉样纤维或麇集的tau卵白)的新式PET示踪剂有可能达到疏导的无创生物学会诊。MRI、PET等神经影像学器具很少能推翻神经系统疾病患者的初步会诊怀疑。
在这份病例论说中,接头者表情了别称发达为肖似古板的亚急性进行性默契和举止清贫的患者,其脑部MRI披露额叶和颞叶足够性高信号,指示足够性胶质瘤。由于患者阔别继承脑活检,接头者对CSF进行了“液体活检”,“液体活检”也包括对血液中的肿瘤起首的游离DNA(cfDNA)进行测序。cfDNA由细胞(包括肿瘤细胞)凋一火和坏死而开释到细胞外液中的DNA小片断(90-200个碱基对)构成,反应了它们的基因组特征,并提供了分析分子特征的无创面目。这种前沿面目越来越多地诈欺于神经肿瘤学,用于原发性和继发性脑肿瘤患者的无创会诊和靶向调理,四肢外科活检的补充或替代。
病 例
别称81岁右撇子男性,法学学位,一级房室传导挫折病历,有2年进行性默契和举止清贫病史,于2022年6月到该神经内科就诊。
2020年5月,患者动手出现空间定向清贫和注眼力劣势,初步进行了脑CT扫描,后果未发现格外(图1A、B、C),脑电图(EEG)披露局灶性左额颞叶速率降速。由于运行评估后果不权贵,接头者决定进行省略的随访。
图1
2021年,患者论说了其他症状,包括短期挂念劣势、惊怖、易怒和言语扼制打消(即伴语症)。神经系统查验未发现局灶性缺损。天然浮浅精神状态查验(MMSE)提供了29/30的改造评分,但全面的神全心理学评估披露了施行功能的特定劣势(表1,2021年10月)。脑18F-FDG PET披露双侧额叶和颞叶的示踪剂吸收减少,后扣带代谢正常(图1D、E、F)。尽管脑内疏导区域在1年前发达为养分正常,但未进行进一步评估,患者被会诊为非渐忘性轻度默契清贫(MCI)。
表1
2022年2月发生股骨骨折后,他的健康气象恶化,失去了找路回家、开车和治迎接务的才智。此外,患者发达出举止脱扼制、食欲和对甜食的渴慕加多以及伴酬酢糜烂的难治性抑郁症。
2022年6月,患者被收入该神经内科进行进一步查验。临床病史指示辩别会诊为额叶变异型阿尔茨海默病(AD)和举止变异型额颞叶古板(bvFTD)。在神经系统查验中,他在空间上有致密的定向力,但在时辰上莫得,并发达出澄莹的集协力和短期挂念劣势。颅神经、肌张力和力量、协长入嗅觉功能正常。他走路提神,步态莫得受到影响。患者继承喹硫平25 mg/d以戒指举止改造和惊怖,疗效中等。与2021年10月(8个月前)进行的神全心理学测试比较,神全心理学测试(表1,2022年6月)发现MMSE下跌至25.1,短期挂念和施行功能恶化,恒久挂念和言语毁伤,包括言语编程贫窭、定名清贫和代偿性间接。患者对我方的劣势发达出波动的洞致力,同期对我方的未来感到一致的担忧。高清脑电图披露双侧大脑半球一般组织结构中度改造,发达为左颞部慢波多于右颞部。进行了腰椎穿刺,脑脊液分析披露葡萄糖、卵白质水温存细胞计数正常。在CSF生物记号物方面,在病理上,tau卵白加多,而磷酸化tau在正常边界内,Aβ1-40和Aβ1-42值斥责,Aβ42/40比值正常(图2A、B)。因此,CSF披露不指示AD。最终进行了脑MRI查验,发现对称性双侧宽泛信号改造,累及额前和颞叶白质,灰白质分化减少,皮质沟变窄(图1G)。信号改造发达为T2-FLAIR序列高信号,T1序列同低信号;钆打针后T1序列无对比增强(图1H),扩散加权成像(DWI)无扩散限制(图1I),妥当足够性胶质瘤的发达。
图2
由于患者过火家东谈主阔别外科脑活检,接头者决定进行液体CSF活检。取得患者的书面知情原意后,在机构伦理委员会批准的一项正在进行中的接头中,接头者分析了运行检测剩余并储存在- 80℃的CSF。将2 mL CSF解冻并以1000 rpm和4℃离心10 min以丢弃细胞颗粒,索求cfDNA并定量(图2C)。如前所述(panel和测序时间细节:图2C),使用针对脑肿瘤优化的靶向panel,通过二代测序(NGS)检测出界说肿瘤的突变。CSF测序披露与足够性胶质瘤相干的致病性变异,即TP53(Arg282Trp)、BRAF(Val600Glu)和IDH1(Arg132His)体细胞突变,另外还检出DAXX (Ala212Val)、EGFR (p.Glu749Gly)、NF1 (p.Ser1896Leu)和LZTR1 (p.Glu223Gly, p.Leu565Pro)的未知突变。
由于脑MRI和液体活检凭据标明足够性胶质瘤,因此患者于2022年9月动手继承口服化疗替莫唑胺(辩论5日150-200 mg/m2,每28日)。4个周期替莫唑胺调理后进行的纵向临床和神全心理学评估标明,调理耐受性致密,默契和举止改造有轻度改善(表1,2022年12月)。根据足够性胶质瘤的RANO尺度,2022年11月进行的对照脑部MRI似乎厚实,T2-FLAIR序列披露,与调理前的值比较,体积轻度减弱8.4%(172.322 mL vs. 157.9881 mL)(图1G-L)。根据调理耐受性和支吾情况,患者瞻望将链接使用替莫唑胺进行长达12个周期的化疗。
讨 论
足够性胶质瘤伴进行性默契和举止清贫被误诊为神经退行性疾病近2年。在进行了脑部MRI和特异性CSF查验(包括靶向测序)后,会诊为足够性胶质瘤,并动手口服化疗。
该论说强调了脑MRI关于接头继发性古板的紧迫性,超过是当不同的临床旁发现不一致时。在本病例中,18F-FDG PET披露的额叶和颞叶权贵的低代谢并不成与CT扫描中相应脑区的萎缩相对应,独一MRI披露了导致这些发达的宽泛白质浸润。一样值得注看法是,具有缓缓浸润举止的足够性胶质瘤的葡萄糖代谢强度宽泛低于健康大脑。此外,还应试虑到AD谱(如AD样举止AD或bvFTD样举止AD)中的原发性古板的典型特征是默许模式蚁集(DMN)的宽泛功能清贫。因此,在18F-FDG PET扫描中,DMN“要道”区域(如后扣带回皮质)的保留(图1F)与AD的会诊酿成了对比。根据ATN评分,CSF生物记号物分析披露非阿尔茨海默模式,阔别AD会诊假定。MRI查验后果立即指示为浸润性胶质瘤,包括T2-FLAIR图像上的高信号发达,T1序列上的等低信号发达,白质和灰质之间的分化丧失,皮质沟的发达减少。接头者无法通过脑活检笃定会诊,仍对其他可能性捏绽放格调。在主要的替代疾病中,接头者议论了脑淋巴瘤病,这是一种脱落的原发性核心神经系统淋巴瘤变体,在T2-FLAIR序列中发达为足够性高信号,T1钆增强后无强化,而况DWI宽泛不受限。
液体活检似乎是深刻了解这一辩别会诊的有眩惑力的器具。接头者聘用CSF进行接头是因为最近有接头提议CSF在识别肿瘤起首的基因变异方面优于血浆,尤其是在血脑障蔽无缺性得以保捏的非增强病变中。收罗CSF超过有创,因为需要腰椎穿刺,但由于来自非肿瘤细胞的cfDNA量较低,突变等位基因频率的加多可用于识别肿瘤特异性突变。
CSF轮回cfDNA的深度测序为足够性胶质瘤的会诊提供了强有劲的因循,包括在TP53、BRAF和IDH1基因(胶质瘤的已知驱动基因)中检测到具有公认致病潜能的肿瘤特异性突变。TP53基因编码促凋一火的肿瘤扼制p53卵白,p53卵白是一种在各式癌症(包括IDH突变型和IDH野生型星形细胞瘤)中通常因体细胞突变而失活的细胞周期戒指器。BRAF基因编码丝氨酸/苏氨酸激酶卵白,该卵白是Ras-Raf-MEK-ERK信号通路的下流效应物,崇拜促进细胞有丝分袂和分化,而况在捎带BRAF V600E突变的脑肿瘤中上调。接头者还发现IDH1基因的R132H突变,这是足够性胶质瘤的驱动基因变异。相干词,该突变的等位基因频率较低(2.96%),低于宽泛以为具有临床服从的变异等位基因频率下限5%。在致病意思意思意思意思不解的突变中,与DAXX弃世结构域相干的DAXX基因(Ala 212Val)突变的polyphen评分为0.94,指示其可能具有致病作用。DAXX与ATRX(α-地中海贫血,精神发育拖拉,x连锁)谐和,ATRX是一种染色质重塑因子,其缺失使癌细胞大概保存其端粒并幸免虚弱,其作用在足够性胶质瘤中被宽泛意志。事实上,野生型ATRX/DAXX复合物不错缩小端粒并通过将组卵白H3.3千里积到端粒染色质来戒指癌症增殖。在这种情况下,DAXX突变可能导致不可控的癌细胞增殖:值得注看法是,氨基酸残基212(本例患者的突变)位于DAXX的组卵白联接域,因循该突变的潜在生物学作用。
总之,本病例强调了对发达为进行性默契清贫的老年患者进行全面查验的紧迫性,以及当临床和临床旁评估不一致时,MRI和基于脑脊液的液体活检在笃定会诊方面证据重要作用。
参考文件:
Pieri V, Curti DG, Paterra R, et al. CSF-based liquid biopsy pointing to a diagnosis of diffuse glioma in a patient with supposed neurodegenerative disorder. Neurol Sci. 2023;44(9):3271-3277. doi:10.1007/s10072-023-06806-9
足够性胶质瘤接头者液体活检cfDNA患者发布于:江苏省声明:该文不雅点仅代表作家本东谈主,搜狐号系信息发布平台,搜狐仅提供信息存储空间行状。